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ATIP / Avenir

ATIP / Avenir

Par leur capacité à se différentier et à s’autorenouveler, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) assurent l’hématopoïèse durant toute la vie de l’individu. Cependant, plusieurs anomalies de l’hématopoïèse peuvent advenir avec l’âge, comme par exemple l’incidence accrue des néoplasmes myéloïdes. Les mécanismes sous-jacents au fait que ces anomalies apparaissent –du moins pour certaines d’entre elles– dans les CSH sont mal compris. La fonction des CSH est habituellement étudiée chez l’animal par des expériences de transplantation. Si cette approche permet d’illustrer ce que les CSH peuvent réaliser, elle est peu adaptée à la compréhension de leur rôle réel dans l’homéostasie. De nouvelles stratégies sont requises pour cela, qui ne nécessiteraient pas de transplantation, tout en permettant d’étudier l’hématopoïèse in vivo à l’état de base ou dans diverses situations. Nous avons récemment développé un modèle de souris transgéniques rapporteures, dédié à l’étude in vivo des CSH endogènes. Ces animaux sont caractérisés par le marquage d’une fraction des CSH ayant un phénotype indifférencié et une capacité d’autorenouvelement durable (1,2). Ils sont à l’origine d’expériences de lineage tracing qui ont montré que les CSH contribuent significativement à l’hématopoïèse chez l’animal à l’état basal (1,2). Une approche de single-cell RNA-Sequencing sur les cellules marquées a permis de caractériser in vivo les cinétiques de différentiation des différentes lignées hématopoïétiques. En plus d’étudier les CSH à l’état basal, nous avons commencé à utiliser notre modèle pour définir l’effet de l’âge sur les fonctions endogènes de ces cellules.

Nous avons conçu et réalisé une variante de ce système de transgénèse pour produire des animaux dans lesquels une fraction des CSH exprime un oncogène, ce qui modélise les premières étapes d’une leucémie myéloïde. Ce système permet de distinguer les cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques ; il pourrait se révéler utile pour étudier l’effet de la leucémie sur l’hématopoïèse normale, mais également les fonctions des cellules souches leucémiques. Enfin, nos recherches récentes concernent l’impact de l’âge sur le développement de la leucémie myéloïde ; elles devraient permettre de mieux comprendre pourquoi l’incidence des leucémies augmente avec l’âge.

Figure 1 souris transgéniques rapporteures Pdzk1ip1 permettant le lineage tracing des cellules souches hématopoïétiques.

  1. Sawai CM, et al. Hematopoietic stem cells are the major source of multilineage hematopoiesis at the steady state. Immunity 2016 (3):597-609.
  2. Upadhaya S, Reizis B, and Sawai CM. New genetic tools for the in vivo study of hematopoietic stem cells. Experimental Hematology 2018 (61):26-35.
  3. Upadhaya S, et al. Kinetics of adult hematopoietic stem cell differentiation in vivo. Journal of Experimental Medicine 2018 (11):2815-2832.
  4. Nazaraliyev A, Richard E, and Sawai CM. In vivo differentiation of adult hematopoietic stem cells from a single-cell point of view. Current Opinion in Hematology 2020 in press.