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Thématique 2

Thématique 2

Le groupe Oncogenèse Mammaire et Leucémique s’intéresse à la compréhension, au suivi et au traitement de cancers partageant certaines anomalies du cycle cellulaire : leucémie myéloïde chronique, leucémie aiguë lymphoblastique T, et cancers du sein (moléculaires apocrines, et cancer du sein familiaux).

La leucémie myéloïde chronique est une hémopathie maligne qui dérive d’une anomalie génétique se produisant dans des cellules souches de la moelle osseuse : la translocation réciproque t(9;22)(q34;q11), à l’origine du gène de fusion BCR-ABL1. La tyrosine-kinase BCR-ABL1 active les voies de la prolifération, inhibe celles de l’apoptose, et perturbe la stabilité du génome des cellules précurseurs de la lignée myéloïde. Cette maladie est un modèle à la fois pour la compréhension des mécanismes de l’oncogenèse, la conception de stratégies thérapeutiques rationnelles (les ITK : inhibiteurs de tyrosine-kinase), la démonstration de l’efficacité remarquable de ces nouvelles thérapeutiques ciblées, mais aussi pour l’étude des phénomènes de résistance aux traitements et de rechutes qui ont pour origine une caractéristique qu’on trouve dans de nombreux cancers : la résistance des cellules souches cancéreuses aux traitements pharmacologiques. Notre groupe pilote ou est impliqué dans des programmes de recherches cliniques visant à améliorer les traitements existants (nouvelles générations d’ITK, autres molécules), et a été le premier à démontrer la faisabilité d’un arrêt du traitement chez les patients ayant répondu de manière optimale aux ITK (1). Pour améliorer le suivi des patients, nous développons actuellement des méthodes alternatives de quantification de l’expression de l’ARNm BCR-ABL1 (fondées sur l’approche SHERLOCK), et recherchons des marqueurs génétiques (polymorphismes) associés à la qualité de la réponse –partielle ou complète– ou à la résistance aux traitements, observée chez 10-20% des malades (2). Un dernier programme s’intéresse à l’implication possible du système nerveux autonome dans la résistance des cellules souches leucémiques présentes dans la moelle osseuse.

Un autre thème concerne la recherche de traitements contre certaines leucémies pédiatriques (3), notamment un sous-groupe de LAL T, qui sont de mauvais pronostic. Entre autres, des inhibiteurs des kinases CKD4/6, seuls ou en combinaison avec des agents ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR, sont testés in vitro sur des modèles de lignées cellulaires, ex vivo sur des cellules dérivées de PDX (patient-derived xenografts) et in vivo sur des modèles murins de PDX.

Notre équipe a révélé l’existence des cancers du sein triples-négatifs (négatifs pour HER2, et les récepteurs aux œstrogènes (ER) et progestérone (PR) caractérisés par l’expression du récepteur aux androgènes (AR). Ce type Moléculaire apocrine fait l’objet de recherches cliniques prometteuses utilisant des inhibiteurs du récepteur aux androgènes (4) ; les recherches fondamentales se poursuivent en parallèle afin de mieux comprendre les fondements de cette maladie et définir de nouvelles cibles thérapeutiques ; elles reposent entre autres sur le développement et l’utilisation de modèles cellulaires en culture 3D, dans lesquels sont reproduites les anomalies génétiques observées chez les malades.

Enfin, une activité de recherche en génétique médicale se focalise sur l’identification et la valeur diagnostique/pronostique de mutations de gènes impliqués dans la tumorigenèse mammaire : PTEN, BRCA2, ATM, entre autres (5).

L’équipe a mené ces dernières années divers développements technologiques autour de la technologie CRISPR/Cas9, ce qui a conduit à la création d’une plate-forme de services dédiée (www.tbmcore.u-bordeaux.fr/crispedit/).

1 – Etienne G, et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2017 (35): 298-305
2 – Lichou F, et al. Novel analytical methods to interpret large sequencing data from small sample sizes. Hum Genomics 2019 (13): 41
3 – Ducassou et al. MYB-GATA1 fusion promotes basophilic leukaemia: involvement of interleukin-33 and nerve growth factor receptors. J Pathol 2017 (242):347-357
4 – Bonnefoi H, et al. Molecular apocrine tumours in EORTC 10994/BIG 1-00 phase III study: pathological response after neoadjuvant chemotherapy and clinical outcomes. Br J Cancer 2019 (120): 913-921
5 – Bubien V, et al. Combined tumor genomic profiling and exome sequencing in a breast cancer family implicates ATM in tumorigenesis: A proof of principle study. Genes Chromosomes Cancer 2017 (56):788-799