Aller au contenu

Thématique 3

Thématique 3

Validation and Identification of New Targets in cancer and AGEing  (VINTAGE)

La stratégie de notre équipe consiste à identifier et à valider des cibles diagnostiques et thérapeutiques potentielles à travers trois thèmes étroitement liés :

  1. la recherche des spécificités des patients âgés atteints de cancer ;
  2. le ciblage thérapeutique dans le domaine du cancer et du vieillissement ;
  3. le rôle de l’inflammation dans le développement des cancers.

Le premier thème est abordé dans les programmes de recherche clinique concernant l’affinement du processus de sélection des patients pour personnaliser le traitement en fonction des caractéristiques du patient : actuellement réalisé par le test d’évaluation gériatrique complète (CGA), nous avons montré qu’il peut être amélioré par l’identification de marqueurs diagnostiques de fragilité ainsi que de prédicteurs de réponse au traitement et de toxicité ; l’utilisation de thérapies ciblées innovantes, issues d’une meilleure compréhension de la biologie du cancer chez les personnes âgées peut également permettre d’optimiser le rapport efficacité/toxicité.

 Le ciblage thérapeutique des sous-types de cancers est étudié par deux sous-groupes :

 Le sous-groupe « Nouveaux médiateurs de l’oncogenèse pulmonaire » utilise des modèles murins pour caractériser les nouvelles voies de signalisation et les fonctions oncogènes qui régissent l’apparition et la progression de l’adénocarcinome pulmonaire (LUAD). Jusqu’à présent, le développement de thérapies de précision n’a pas été possible pour le groupe de patients LUAD le plus abondant : ceux qui présentent des mutations KRAS. L’objectif principal est de mieux comprendre la biologie des KRAS afin d’identifier les vulnérabilités potentielles spécifiques aux tumeurs. À cet égard, les mécanismes qui régulent l’intensité et la durée de la signalisation RAS-ERK sont étudiés ; les recherches en cours portent également sur la validation de la dimérisation de KRAS en tant que fonction oncogène essentielle. Cette dernière découverte pourrait avoir une application thérapeutique potentielle.

Le sous-groupe « AGR, niche et sécrétome tumoraux » (ARTiSt) vise à comprendre comment les cellules tumorales initient et maintiennent une niche tumorale qui favorise le développement de la tumeur. En particulier, les travaux se concentrent sur la famille de protéines AGR (Anterior GRadient) qui agissent sur la niche tumorale selon deux modes différents, y compris les fonctions intracellulaires et extracellulaires. Cela se produit soit de manière intracellulaire via le contrôle de la protéostase du réticulum endoplasmique (RE), en affectant les sécrétomes des cellules tumorales ou stromales, soit de manière extracellulaire, lorsque les protéines AGR sont sécrétées et agissent comme facteurs pro-oncogènes.

Enfin, les recherches sur le rôle de l’inflammation dans le développement des cancers se concentrent sur une découverte récente : dans un contexte inflammatoire, la production de CD95L clivé par les cellules endothéliales (démontrée dans le sang de patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif, en plus d’autres pathologies) favorise la migration des cellules par une voie de signalisation pilotée par le Ca2+, avec un risque accru de développer des métastases. Des approches thérapeutiques ciblant cette réponse calcique médiée par le CD95 ont été conçues et sont actuellement en cours d’évaluation dans des modèles murins de cancers et d’inflammation.

 

Publications VINTAGE

1: Fessart D, Domblides C, Avril T, Eriksson LA, Begueret H, Pineau R, Malrieux C, Dugot-Senant N, Lucchesi C, Chevet E, Delom F. Secretion of protein disulphide isomerase AGR2 confers tumorigenic properties. Elife. 2016 ; 5 : e13887.

2: Poissonnier A, Sanséau D, Le Gallo M, Malleter M, Levoin N, Viel R, Morere L, Penna A, Blanco P, Dupuy A, Poizeau F, Fautrel A, Seneschal J, Jouan F, Ritz J, Forcade E, Rioux N, Contin-Bordes C, Ducret T, Vacher AM, Barrow PA, Flynn RJ, Vacher P*, Legembre P*. CD95-mediated calcium signaling promotes T helper 17 trafficking to inflamed organs in lupus-prone mice. Immunity 2016 ; 45 : 209-23. (*Co-senior author)

3: Villar VH, Nguyen TL, Delcroix V, Terés S, Bouchecareilh M, Salin B, Bodineau C, Vacher P, Priault M, Soubeyran P, Durán RV. mTORC1 inhibition in cancer cells protects from glutaminolysis-mediated apoptosis during nutrient limitation. Nat Commun 2017 ; 8 : 14124.

4: Nieto, P., Ambrogio, C., De Esteban, L., Gómez-López, G., Blasco, T., Yao, Z., Marais, R., Rosen, N., Chiarle, R., Pisano, D.G., Barbacid, and Santamaría, D. A B-Raf kinase inactive mutant induces lung adenocarcinoma. Nature 2017; 548, 239-43.

5: Kraeber-Bodéré F, Pallardy A, Maisonneuve H, Campion L, Moreau A, Soubeyran I, Le Gouill S, Tournilhac O, Daguindeau E, Jardel E, Morineau N, Bouabdallah K, Gyan E, Moles MP, Gressin R, Berthou C, Sadot S, Moreau P, Deau B, Bodet-Milin C, Cazeau AL, Garin E, Salaun PY, Vuillez JP, Gouilleux-Gruart V, Barbet J, Wegener WA, Goldenberg DM, Lamy T, Soubeyran P. Consolidation anti-CD22 fractionated radioimmunotherapy with 90Y-epratuzumab tetraxetan following R-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a prospective, single group, phase 2 trial. Lancet Haematol 2017 ; 4 : e35-e45.

6: Ambrogio, C., Köhler, J., Zhou, Z., Wang, H., Paranal, R., Li, J., Capelletti, M., Caffarra, C., Li, S., Gondi S., Hunter, J.C., Chiarle, R., Santamaría, D.*, Westover, K.D.* and Jänne, P.A.* KRAS dimerization impairs sensitivity to MEK inhibitors and is essential for oncogenic activity of mutant KRAS. Cell 2018; 172(4), 857-68.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.12.020. (* Co-senior authors)

7: Nguyen TL, Nokin MJ, Egorov M, Tomé M, Bodineau C, Primo CD, Minder L, Wdzieczak-Bakala J, Garcia-Alvarez MC, Bignon J, Thoison O, Delpech B, Surpateanu G, Frapart YM, Peyrot F, Abbas K, Teres S, Evrard S, Khatib AM, Soubeyran P, Iorga BI, Durán RV*, Collin P. mTOR inhibition via displacement of phosphatidic acid induces enhanced cytotoxicity specifically in cancer cells. Cancer Res 2018 ; 78 : 5384-97. (*corresponding author).

8: Delcroix V, Mauduit O, Tessier N, Montillaud A, Lesluyes T, Ducret T, Chibon F, Van Coppenolle F, Ducreux S, Vacher P. The role of the anti-aging protein klotho in IGF-1 signaling and reticular calcium leak: impact on the chemosensitivity of dedifferentiated liposarcomas. Cancers (Basel) 2018 ; 10 : 439.

9: Beauvarlet J, Bensadoun P, Darbo E, Labrunie G, Rousseau B, Richard E, Draskovic I, Londono-Vallejo A, Dupuy JW, Nath Das R, Guédin A, Robert G, Orange F, Croce S, Valesco V, Soubeyran P, Ryan KM, Mergny JL, Djavaheri-Mergny M*. Modulation of the ATM/autophagy pathway by a G-quadruplex ligand tips the balance between senescence and apoptosis in cancer cells. Nucleic Acids Res 2019 ; 47 : 2739-56. (*corresponding author)

10: Le Morvan V, Richard E, Cadars M, Fessart D, Broca-Brisson L, Auzanneau C, Pasquies A, Mathoulin-Pélissier S, Lansiaux and Robert J. Cytochrome P450 1B1 polymorphism drives cancer cell phenotype and patient outcome in head-and neck carcinoma. Br J Cancer. 2020 Jun. doi: 1038/s41416-020-0932-5.